千人计划网站
  设为首页 | 加入收藏 QQ群: 微信公共账号
注册 | 登录 | 中文|English
千人计划网广州  浙江  广西 欢迎广大海内外高层次人才踊跃申报千人计划、国内各地人才计划
您所在的位置:

CAR-T疗法正式登上抗癌舞台

备受瞩目且略带争议的细胞免疫疗法获美国FDA批准上市
来源:文汇报 作者:谷田 2017-09-12 14:16:07
内容摘要: 这是全球正式获批的首款CAR-T细胞疗法,它能否点燃癌症可能被治愈的希望之光呢?


  美国食品和药品管理局 (FDA)近日发表声明:瑞士诺华公司的突破性CAR -T疗法 CTL019 (商品名Kymriah )获得批准,用于治疗25岁以下患者的复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。

  这是全球正式获批的首款CAR-T细胞疗法,它能否点燃癌症可能被治愈的希望之光呢?

  什么是CAR-T疗法

  CAR-T疗法,全称为“嵌合抗原受体修饰的T细胞免疫疗法”,是一种新兴的肿瘤治疗技术,曾被美国《科学》杂志评为2013年度十大科学突破之首。

  作为癌症免疫治疗的关键组成部分,CAR-T疗法的发展一直备受瞩目。它不同于典型的小分子或生物治疗,而是使用患者自己的细胞来定制的一种“活的细胞疗法”。简单来说,它通过采集患者的外周血并提取T细胞,在体外对T细胞进行生物技术改造,为其装上能够识别肿瘤细胞的“导航仪”———嵌合抗原受体 (CAR)后,再将这类修饰过的T细胞进行扩增,回输到患者体内。它就像是精准制导的药物炸弹,能快速识别癌细胞并与之结合,同时快速激活T细胞启动“爆炸”程序,发挥特异的抗癌效果 (见图表:CAR-T细胞的工作原理)。

  ALL是一种病发于淋巴细胞的癌症。在ALL患者中,异常细胞会在骨髓中大量增殖,影响红细胞、白细胞、血小板等其他正常血细胞的生成。因此,患者会出现贫血、瘀青、易出血等症状。在美国小于15岁的儿童中,ALL也是最为常见的癌症之一。尽管近年来在儿童及青少年ALL的治疗上有了显著进步,对于那些难治或病情复发的患者来说,有效的治疗方案依然有限。

  近几年,CAR-T疗法在治疗恶性血液肿瘤方面取得了令人振奋的成效。全球第一位接受实验性CAR-T疗法的儿童患者艾米丽·怀特黑德现在已经12岁了。

  2012年,7岁的美国女孩艾米丽在B细胞急性淋巴细胞白血病两次复发后,接受了CAR-T疗法的临床试验。治疗后她体内的癌细胞消失,至今已5年没有复发。现在的艾米丽身体健康,能像其他正常孩子一样享受生活,她的故事激励着无数科研工作者投身到CAR-T研究中去。

  几度叫停的发展历程

  2012年8月,瑞士诺华公司与美国宾夕法尼亚大学达成合作协议,获得授权开发基于宾大研究成果的CAR-T细胞疗法。宾大的研究团队于2011年8月在 《新英格兰医学》 和《科学-转化医学》 杂志上发表的论文,首次显示出CAR-T细胞在治疗慢性淋巴细胞白血病方面的显著疗效。

  为确保当时技术还不成熟的CAR-T细胞疗法在研发初期不被淹没在诺华的众多项目之中,诺华专门成立了独立的基因和细胞疗法团队,这也是CAR-T细胞疗法能得以快速推进的一个重要原因。

  2016年8月,诺华的CAR-T细胞疗法技术日渐成熟,开始全力推动CTL019治疗儿童和青少年中复发和难治型B细胞急性淋巴细胞白血病的研发。一项针对63名患者的临床试验结果显示,83%的患者在接受这一疗法3个月后,病情得到缓解。患者接受治疗一年后的复发率为64%,存活率为79%。一些媒体在评价CAR-T疗法时说:“这种疗法意味着癌症已经不是不治之症了”“它开启了基因治疗新篇章”。

  但严格地讲,这项试验还存在着很多不足:参与者的例数不多,在统计学方面的意义并不明显;没有明确说明是临床几期试验;患者只是病情有缓解,而不是治愈;甚至大部分病人 (64%) 治疗一年后还会复发,疗效尚不十分理想。

  目前,临床上针对ALL的常规治疗方法是联合使用药物化疗,对儿童的治疗效果较好,五年生存率达80%;成人ALL初期治疗完全缓解率可达70%以上,约30%左右患者有望治愈。

  诺华公司的CAR-T疗法即便以存活率79%而言,也还没有达到联合化疗的存活率 (80%)。但和传统的手术、化疗和放疗相比,CAR-T疗法的靶向性更强,毒副作用更小。

  用CAR改造的T细胞现已发展到第三代,走过了抗肿瘤活性在体内受到限制、激活T细胞无能、无法令肿瘤持续消退、靶向性促使炎症细胞因子大量释放等坎坷历程,国际上领跑CAR-T研究“三巨头”之一的朱诺(Juno) 公司因多例患者死亡事件而被叫停研究,其研发的第二代CAR-T细胞产品也因此夭折。但与此同时,CAR-T细胞出色的存续、扩增和病灶靶向迁移能力也一次次被证实。

  未来的挑战

  肿瘤免疫治疗的终极目标,是在治愈癌症的同时避免传统治疗的毒副作用,CAR-T细胞的早期临床研究已使这一目标不再遥不可及。但未来CAR-T疗法仍面临诸多挑战———

  在副作用方面,CAR-T细胞的潜在毒性是临床应用的主要障碍之一,因为在增强CAR-T细胞杀伤功能的同时,也可能提高它的毒性;由于CAR-T技术需要对患者自身T细胞进行重新“编辑”及“回输”,在这一过程中,免疫系统可能会被过度激活而攻击机体,引起十分凶险的细胞因子风暴,而神经毒性及严重的脑水肿也会导致死亡事件的发生。

  在制备周期方面,CAR-T细胞从“提取”到“包装”的生产过程耗时较长,导致部分患者的肿瘤在生产细胞的窗口期进一步恶化。

  在有效性方面,CAR-T疗法的长

  期疗效仍需进行长时间的随访观察。此外,推进CAR-T疗法对实体瘤的治疗,可能是最困难的一个研发方向,因为目前CAR-T疗法对实体瘤的疗效差强人意。诺华已经构建了靶向卵巢癌和其它实体瘤的CAR-T疗法,并且正在将这些疗法推向临床试验。临床试验的结果将决定CAR-T疗法在治疗实体瘤方面的前景。

  CAR-T疗法是否能彻底治愈癌症,现在下结论还为时过早,但它的早期成功是无可置疑的。随着科学家们不断改良这一技术,我们有理由继续期待它将带来更多好消息。

  国际CAR-T领跑企业技术发展节点

  2014.7
  诺华的CTL019获得FDA突破性疗法认证

  2014.11
  朱诺的JCAR015获得FDA突破性疗法认证

  2015.12
  凯特与安进共同研发的KTE-C19获得
  FDA突破性疗法认证

  2016.7
  朱诺的Ⅱ期临床试验因患者死亡而被FDA叫停

  2016.7
  朱诺提交资料声明将去除氟达拉滨,获得FDA批准重启临床试验

  2016.8
  诺华解散了其细胞与基因治疗研究部门,并入肿瘤业务部门

  2016.11
  朱诺再次宣布因患者死亡而暂停临床试验

  2017.3
  朱诺宣布终止JCAR015项目

  2017.4
  凯特的KTE-C19在4月底出现1例患者死亡

  2017.7.12
  诺华的CTL019获得FDA肿瘤药物专家
  咨询委员会的一致推荐

  2017.8.28
  凯特被美国生物科技巨头吉利德科学公司收购

  2017.8.30
  诺华的CTL019正式获批上市,商品名为Kymriah


声明:凡本网注明“来源:XXX”的文/图等稿件,本网转载出于传递更多信息及方便产业探讨之目的,并不意味着本站、中组部海外高层次人才引进工作专项办公室赞同其观点或证实其内容的真实性,文章内容仅供参考。
重点推荐
千人计划
党的十八大以来,以习近平同志为核心的党中央明确提出“聚天下英才而用之”的...   详细>>
独家策划
千人计划
千人计划网在中组部海外高层次人才引进工作专项办公室的指导下已运作四年,在这四年中...  详细>>